E3ユビキチンリガーゼによる神経コンパートメント除去の時空間制御メカニズム
東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻脳機能学分野 ◇ 〒113–0033 東京都文京区本郷7–3–1
発行日：2024年10月25日
1. はじめに
ニューロンは，神経コンパートメント（シナプス・軸索・樹状突起など）と呼ばれる，複数の細胞構造を有する．生後発達の過程において，これら神経コンパートメントは，ダイナミックに形成および除去を繰り返すことにより，秩序だった神経回路を構築する1, 2）
．この神経回路の構造変化に貢献する因子として，ユビキチン修飾系が報告されている3, 4）
．ユビキチン修飾系とは，E1（ユビキチン活性化酵素）・E2（ユビキチン結合酵素）・E3（ユビキチンリガーゼ）と呼ばれる3種類の酵素群を介して，ユビキチンを標的タンパク質へと段階的に付加する翻訳後修飾系である5, 6）．特に，E3は哺乳類において約600種類を超える膨大な数が存在することから7, 8）
，複数の異なる神経コンパートメントのダイナミックな構造変化には，多様なE3による厳密な制御メカニズムが寄与することが推定される．しかし，どのようにE3が時間的・空間的に機能することによって，各神経コンパートメントの構造変化が誘導されるのかは依然として理解されていない．研究が進まない理由として，実験技術面における困難さが考えられる．この問題に取り組むためには，①単一ニューロン内において，②複数の異なる神経コンパートメントの構造変化を，③同様の時間枠において，観察できる実験モデルを用いる必要がある．
ショウジョウバエのクラスIV感覚ニューロン（C4daニューロン）は，自身の樹状突起を体表に張り巡らせ，軸索を腹側神経索へ伸ばしシナプスを形成する．幼虫期に形成された樹状突起は，蛹期の前半において完全に除去された後，蛹期の後半において成虫用の樹状突起を再構築するという，ダイナミックな構造変化を示す9）．そこで我々は，樹状突起に加えて，シナプスも蛹期の前半において除去される可能性について検証したところ，樹状突起と同様の時間枠において，シナプスも大規模に除去されることを発見した10）（図1A, B）．この結果から，我々はC4daニューロンを実験モデルとして用いることにより，E3による神経コンパートメント（シナプス・樹状突起）除去の時空間制御メカニズムを検証できると考えた．本稿では，C4daニューロンを用いることにより明らかにした筆者らの最新の研究成果を中心に解説する．
図1 ショウジョウバエのクラスIV感覚ニューロン（C4daニューロン）におけるE3（ユビキチンリガーゼ）による神経コンパートメントの選択的除去メカニズム
（A）上：幼虫期において，C4daニューロンは，樹状突起を体表に張り巡らせ，軸索を腹側神経索へ投射する．下：腹側神経索へ投射した軸索は，軸索末端においてシナプスを形成する．（B） C4daニューロンは，蛹形成後24時間以内に，樹状突起に加えてシナプスも除去する．（C） Uba1は，シナプス除去と樹状突起除去の双方に必要である．Uba1の下流において，Ube3aはシナプス除去を誘導し，Cullin1は樹状突起除去を誘導する．
