金城学院大学薬学部病態薬理学Department of Pharmacology and Pathophysiology, College of Pharmacy, Kinjo Gakuin University ◇ 〒463–8521 愛知県名古屋市守山区大森2–1723 ◇ 2–1723 Omori, Moriyama-ku, Nagoya, Aichi 463–8521, Japan
痒み（itch, pruritus）は，誰しもが経験している不快な異常感覚である．痒みは，主観的な感覚であることからヒトでその研究は行われてきた．しかし，倫理上の問題に加え，痛みと違い死に直結することが少ないため，痛み研究に比べ痒み研究は非常に遅れていた．1990年代に動物でも痒み研究の可能性が示されたことから，これまで痒みの発生機序の中心と考えられていたマスト細胞-ヒスタミン系以外の新規の痒みの発生機序や関連する痒み因子に関して多くの知見が報告された．本稿では，痒み研究がどのようになされていったか，ヒトや動物の痒みの評価法や病態動物モデルの開発，新規痒み因子や産生細胞に加え痒みの伝達機構やその内因性制御機構などの解明，痒みそのものの研究から痒みの質に関わる研究への展開などを概説する．
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「痒み（itch, pruritus）とは，掻きたいという欲望をもたらす不快な感覚」と1660年にドイツ人のSamuel Hafenrefferによって定義されている1）．つまり，痒みは，思わず引っ掻きたくなるような不快感を伴う皮膚（および一部の粘膜）に特有な感覚である．痒みの本来の目的は，皮膚や粘膜上の異物を取り除くための感覚である．しかしながら，病的な痒みによる掻破は，皮膚症状のさらなる悪化や眼に至っては白内障などを招く．さらに，皮膚治療の妨げにもなる．また，持続的な痒みは，不眠症など生活の質や労働生産性の低下につながる．このように痒みや痒みに伴う掻破は，精神的苦痛や生体そのものへの傷害へとつながることから，痒みの制御は非常に重要である2）．
ヒスタミンは，痒みの主要なメディエーターとして古くから知られていたことから，抗ヒスタミン薬が痒みの第一選択薬として使われてきた．しかし，抗ヒスタミン薬は，急性の蕁麻疹以外のアトピー性皮膚炎などの慢性の痒みには無効である場合が多いことが知られている3, 4）．このことは，ヒスタミン以外の痒みのメディエーターの存在を示唆する．したがって，疾患における痒みの発生機序の解明と新規痒みメディエーターの発見が，治療や治療薬開発への重要な情報源となる．
本稿では，痒み研究がどのように行われてきたか，そこからどのようなことがわかってきたかなどともに，痒みそのものから「痒みの質」に目を向けた最近の研究動向に関して概説する．
痒みは，主観的な感覚であることから，主にヒトで行われてきた．1920年代には，すでに，ヒスタミンが痒みのメディエーターであることが報告されている5）ことから，痒み研究は非常に古くから行われていることがわかる．特に1940～1960年代には，実験的痒み（さまざまな物質の皮膚への注射や，電気刺激などによって）を誘発させることで痒み研究が行われてきた6–9）．しかしながら，倫理面の問題等でヒトによる痒みの研究はしばらく停滞し，マスト細胞からのヒスタミンが痒みの主要なメディエーターとして知られてきたことから5, 10, 11），マスト細胞を用いた鎮痒薬の探索など，in vitroの実験系を用いた評価が主流であった．実臨床では，急性の蕁麻疹以外，アトピー性皮膚炎など抗ヒスタミン薬抵抗性の痒みが多くあり，ヒスタミン以外の痒み因子の探索や新規の鎮痒薬の開発が必要となっていた．そのためには，動物を用いた痒みの実験系の確立が必要であった．
痒みは主観的な感覚であり，言葉でコミュケーションがとれない動物を用いて痒みを研究することは難しいと考えられてきた．Kuraishiら12）は，あらかじめ除毛したマウスの吻側背部に痒み物質を注射すると後肢による注射部位およびその周辺を引っ掻く動作が観察され，痛み物質を注射すると掻き動作を引き起こさないことから，掻き動作を痒み関連動作とし，それを指標とすることで動物を用いて痒みの研究ができる可能性を示した．この報告により，動物を用いた痒み研究が可能となったことから，マスト細胞-ヒスタミン系以外の痒みの発生機序や新規痒み因子の発見，さらには，抗ヒスタミン薬以外の鎮痒薬の開発につながっている．
古くは，内因性物質を含むさまざまな物質を健常人に皮内注射し，痒み物質を探索していた時代がある（現在でも，皮内に透析チューブを挿入して薬物を作用させたり，遊離してきた物質を回収したりする研究が残っている）．しかし，非侵襲が重要であることから，ヒトによる研究ではさまざまな痒みの評価法が考案されてきた．visual analogue scale（VAS），numerical rating scale（NRS），verbal rating scale, face scale, illustrated numeric rating scaleなど，「痒みなし」から「激しい痒み」までのアナログ尺度や，痒みの強さを表情（のイラスト）や態度（掻き動作の重症度）を示した尺度で視覚的に評価するものが，疼痛評価と同様に一般的である13）．また，深夜痒みに関して，睡眠の状態（痒くて眠れないなど）を指標にしたものもある．腕に装着しその振動を検出するIM Systems社ActiTrac14）や，Apple社のApple Watchとスマートフォンを活用したマルホ社のアプリItch Tracker15）を用いた評価法があり，夜間も含め一日中評価可能なものがある．
その一方で問診による評価法もあり，「5-D itch scale：痒みの持続（Duration），痒みの程度（Degree），痒みの傾向（Direction），痒みによる悪影響（Disability），痒みの分布（Distribution）」が開発され，痒みを数値化する問診票として使用されている16, 17）．最近では，小児のアトピーの評価18）や8節にも記載されている「痒みの質」に関する評価19）も今後考慮すべき臨床評価であり，治療満足度の向上に向けた新たな痒みの指標として有用である可能性がある．
動物における痒み関連動作としては，「後肢による掻き動作」がよく知られている12）．興味あることに，この後肢による掻き動作は，眼瞼結膜下に痒み物質を注射した場合にも認められる（前肢は使わない）20）．また，足蹠に痒み物質を注射すると噛み動作（biting behavior）が生じ，痛み物質を注射すると舐め動作（licking behavior）が生じることが知られていることから，噛み動作も痒みの動作の一つであろうと思われる21）．しかし，これら動作は，必ずしも痒みに起因した動作でない場合があるため，それを証明することは難しい．ヒトにおいては，オピオイドが中枢神経に作用して痒みを生じ，オピオイド受容体拮抗薬が痒みを抑制することが知られているため，マウスのこのような動作がオピオイド受容体拮抗薬で抑制されるかを調べることで，薬物や疾患で生じた動作（掻き動作や噛み動作）が痒みに起因した動作であるかどうかを示す一つの判断指標になると考えられる．また，その物質が痒み因子であるか，それとも痛み因子であるかを判別する方法して，上記の噛み動作や舐め動作だけでなく，cheek modelという方法が報告された22）．物質をマウスの頬（cheek）に注射すると，注射した方の頬を前肢で擦る（wiping of the cheek with the forelimb）場合はその物質は痛み物質であり，注射した方の頬を後肢で掻く（scratching of the cheek with the hind limb）場合はその物質は痒み物質であるという証明に使用される方法である22）．ちなみに両前肢で行うものは，身づくろい（grooming with forelimbs）である．
これらマウスの行動を計測する方法23, 24）や装置として，以下のものが報告されており，動物を用いた痒み研究に利用されている：（1）ビデオ撮影による評価（撮影したビデオを再生し，目視による掻き動作や噛み動作回数をカウントする装置），（2）画像解析による評価（①マウスの吻側背部と後肢に特殊な色素を塗布し，ビデオ撮影後に，二つの色素の距離の変動で評価する装置：Scratch Counting for Laboratory Animals System，②色素不要の改良型で明暗両環境下でビデオ撮影が可能であり，どこを掻いても痒み様行動のアルゴリズムをもとに解析する装置：Scratch Counting for Laboratory Animals-Real System，株式会社ノベルテック），（3）磁場変化検出器による評価（後肢皮下に磁石を埋め込み，コイル型磁場変化検出器を用いて後肢の動きを検出する装置：MaicroAct，ニューロサイエンス社），（4）音響による評価（掻くときに生じる音をサウンドモニターで検出して解析する装置）．
痒み研究に利用されている動物は，マウスやサルなどが知られている．また，近年，遺伝子改変によってアトピー様皮膚炎を生じるマウスも開発されている．マウスは，系統によりヒスタミン注射により掻き動作を示すマウス（ICR系マウス）と掻き動作をほとんど示さないマウス（C57BL/6, BALB/c, NC系マウスなど）がいることを知っておく必要がある25）．
動物で痒み研究が可能であることが示されたこと12）から，痒み研究に必要な病態動物モデルの開発に加え，これまでの動物モデル（たとえば皮膚炎動物モデル）を見直し痒み反応を評価するようになり，あらためて痒み研究にも利用できると認識された動物モデルもある．以下に，主な病態マウスモデルを示す：ダニの寄生による自然発症アトピー性皮膚炎マウスモデル（NCマウス）26, 27），黄色ブドウ球菌感染アトピー性皮膚炎マウスモデル（DS-Nhマウス）28），MC903（ビタミンD3アナログ）誘導アトピー性皮膚炎モデル29），ダニクリーム（BioStir AD）誘発アトピー性皮膚炎モデル30），必須脂肪酸除去飼料により作製された皮膚バリア機能破壊マウスモデル（HR-AD-fedマウス）31），イミキモド誘発乾癬マウスモデル32），2,4,6-trinitrochlorobenzene誘発接触性皮膚炎マウスモデル33），腎不全マウスモデル34），胆汁うっ滞マウスモデル35），花粉誘発眼アレルギーマウスモデル20），乾皮症マウスモデル36），界面活性剤誘発湿疹様皮膚炎マウスモデル37）．
1920年代には，すでに，ヒスタミンが痒みのメディエーターであることが報告されている5）．しかし，抗ヒスタミン薬抵抗性の痒みの存在により，ヒスタミン以外の痒み因子の存在が示唆されてきた．動物による痒み研究が進む中，多くの痒み因子（アミン類，プロテアーゼ類，ペプチド類，脂質メディエーター，サイトカイン類など）および痒みの増強因子（一酸化窒素やプロスタグランジンE2）が見いだされてきた（表1）．痒み因子は，一次感覚神経に直接作用する場合もあるが，ほかの細胞に作用することで痒み因子を産生して痒みを起こすような間接的な作用機序（たとえば，α-melanocyte-stimulating hormoneは，直接一次感覚神経を刺激するだけでなく，ケラチノサイトに作用して痒み因子のトロンボキサンA2産生を介して痒みを誘発する）38）の存在も明らかになっている．また，痒み因子の受容体，一次感覚神経に発現している受容体の多くが，イオンチャネル（TRPV1, TRPV4, TRPA1, Nav1.7）と連動しており，イオンチャネル活性化を介して痒み信号を伝えている39–41）．
| 種別 | 痒み因子 | 受容体 |
|---|---|---|
| アミン類 | ヒスタミン | H1/H4受容体 |
| セロトニン | HTR7/HTR2受容体 | |
| プロテアーゼ類 | tryptase | PAR2 |
| trypsin | PAR2 | |
| chymase | PAR2? | |
| kallikrein 5, 7, 14 | PAR2 | |
| cathepsin S | PAR2/PAR4 | |
| cathepsin E | through endothelin-1 （ET-1） activation | |
| ペプチド類 | substance P | NK-1受容体 |
| endothelin-1 （ET-1） | ETA受容体 | |
| α-melanocyte-stimulating hormone | MC1およびMC5受容体 | |
| β2-microglobulin | ? | |
| gastrin-releasing peptide （GRP） | GRPR | |
| bovine adrenal medulla 8-22 | MrgprC11 | |
| bradykinin | B1/B2受容体 | |
| nociceptin | ORL1 | |
| periostin | インテグリン受容体αv/β3 | |
| B-type natriuretic peptide （BNP） | natriuretic peptide receptor 1 （NPR1） | |
| serpin E1 | urokinase plasminogen activator surface receptor （PLAUR） | |
| 脂質メディエーター | ロイコトリエンB4 | BLT1 |
| 12（S）-HETE | BLT2 | |
| ロイコトリエンC4 | CysLT2受容体 | |
| トロンボキサンA2 | TP | |
| platelet activating factor （PAF） | PAF受容体 | |
| スフィンゴシルホスホリルコリン | ? | |
| リゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid：LPA） | LPA5受容体 | |
| プロスタグランジンE2 | ? | |
| サイトカイン類 | IL-4/13 | IL-4Rα |
| IL-31 | IL-31RA/onocostatin M受容体 | |
| TSLP | TSLPR/IL-7Rα | |
| IL-17 | IL-17RA-C | |
| IL-33 | IL-1RAcP/ST2 | |
| IL-2 | IL-2R | |
| IL-22 | IL-22Rα1/IL-10Rβ | |
| その他 | chloroquine （medicine） | MrgprX（ヒト）/A3（マウス） |
| 胆汁酸 | TGR5 | |
| β-アラニン（chemical） | MrgprD | |
| 酸化ストレス | transient receptor potential ankyrin 1 （TRPA1） | |
| アセチルコリン | M3受容体 |
皮膚における痒み関連因子の産生細胞としては，マスト細胞が知られているが，慢性の掻痒性皮膚疾患の痒みにはマスト細胞-ヒスタミン系の役割が小さいことから，皮膚内に痒みの誘発に寄与する細胞の存在が示唆されていた．その中で，表皮ケラチノサイトが重要な役割を担っていることが報告された42）．その後，掻痒皮膚疾患の皮膚には免疫系の細胞浸潤が認められ，現在では，マスト細胞のほかに，ランゲルハンス細胞，T細胞，好酸球，好中球，好塩基球，マクロファージや線維芽細胞などが痒み関連因子の産生に寄与していることが明らかになっている40, 41）．また，一次感覚神経は，痒み因子の刺激を受けるだけでなく，substance PやB-type natriuretic peptide（BNP）などの痒み因子を遊離することが明らかになり，痒みの増強にもつながっている40）．
痒みは，一次感覚神経（主に無髄のC線維）を伝わって中枢に伝えられることは，古くから知られていた．痒み研究が進むと，ヒスタミンやcowhage spicules（八升豆の棘）を用いた研究により，痒みに関係する一次感覚神経は，ヒスタミン依存性とヒスタミン非依存性に大きく分けられた43, 44）．さらに，最近の後根神経節（DRG）ニューロンを用いたsingle-cell RNA sequencing解析により，DRGニューロンが11カテゴリー［NF1～5, NP1～3, PEP1～2, TH（NF：neurofilament発現，NP：non-peptidergic, PEP：peptidergic, TH：tyrosine hydroxylase発現）］に分類されている39, 45）．特に，NP1～3カテゴリーに属するDRGニューロンは，痒みの伝達に関与しており，NP1カテゴリーに属するDRGニューロンはMas-related G-protein coupled receptor D（MrgprD）陽性ニューロン，NP2カテゴリーに属するDRGニューロンはIL-33受容体およびMrgprA3/C11陽性ニューロン，NP3カテゴリーに属するDRGニューロンはセロトニンやIL-31受容体陽性ニューロンである．IL-4/13受容体はNP1～3カテゴリーに属するDRGニューロンに共通に発現しており，ヒスタミン（H1/H4）受容体は，NP2ならびにNP3カテゴリーに属するDRGニューロンに発現している．NP1～3カテゴリーに属するDRGニューロンには，TRPA1が単独で，あるいはTRPV1と共発現しており，発現している受容体の刺激によるこれらチャネルの活性化が，痒みシグナルの伝達に寄与している．
脊髄後角における末梢からの上位中枢への痒みのシグナル伝達には，substance Pやグルタミン酸の関与の可能性が知られていた．Gastrin-releasing peptide（GRP）が脊髄において痒みを選択的に伝達することが報告され46），続いてBNPもまた脊髄における痒み伝達に重要であることが報告された47）．脊髄後角では，一次感覚ニューロンの終末が直接的に二次ニューロンとシナプス形成しているケースは少なく，ほとんどが介在ニューロンを介していることが知られている．つまり，一次感覚神経から遊離されたGRPが直接痒み伝達に寄与する場合，BNPによるGRP発現介在ニューロンの活性化を介した場合，その両方など多くの経路の存在が示唆されている48, 49）．さらにこれらの経路とは別に，IL-31によって誘発される痒みに対して，neurokinin Bが脊髄における痒みの伝達因子の一つであることが報告されている50）．また，グルタミン酸が脊髄における痒み伝達の鍵となる因子であることが近年の研究成果から示唆されている51）．脊髄では，介在ニューロンのほかに，アストロサイトなどのグリア細胞が存在し，特に一次感覚神経から遊離されたIL-6がアストロサイトに作用し，lipocalin-2が遊離され，このことが痒みの慢性化につながっていることが示された52）．このように，痒み特異的脊髄伝達機構が次第に明確になってきた．
痒みの感覚は，掻いたり（機械的な刺激），冷やしたり（冷刺激）することで抑制されることを誰しも経験している．したがって，生体内で何かしらの痒みの抑制機構の存在が示唆される．2010年に脊髄における痒みの抑制性介在ニューロンとしてbasic helix-loop-helix 5（Bhlhb5）陽性ニューロンが発見された53）．Bhlhb5陽性ニューロンは，機械刺激，化学物質による刺激および冷刺激によって活性化し，dynorphin, γ-アミノ酪酸（γ-amino butyric acid），グリシンなど遊離することで脊髄での痒みの伝達を抑制する40, 53, 54）．さらに，下行性抑制系の活性化もBhlhb5陽性ニューロンの活性化に寄与している可能性も報告されている40, 55）．また，下行性抑制系の活性化は，その他抑制性介在ニューロンの活性化や一次感覚神経の抑制にも寄与し，痒みの伝達を抑制する56, 57）．アロネーシス（alloknesis：通常は痒みを感じない刺激で痒みが起こる状態）は，アトピー性皮膚炎でよくみられる皮膚の状態である．皮膚に存在する機械受容器であり，触覚センサーとして知られているメルケル細胞に発現しているpiezo2チャネルの減少がアロネーシスを誘発することが報告された58）．メルケル細胞に接合しているslowly adapting type Iニューロンが脊髄内でneuropeptide Y（NPY：抑制性の介在ニューロンに発現しているペプチド）発現介在ニューロンとシナプスを形成していることから，メルケル細胞が触刺激により興奮すると，脊髄内でNPYが遊離し，アロネーシスに抑制がかかると考えられている49, 59, 60）．
アトピー性皮膚炎などの慢性の掻痒性疾患患者の医療機関への受診理由の第1位は「痒み」への対応であった61）．したがって，患者にとって痒み治療が最優先されている．痒みの治療薬には，これまで抗ヒスタミン薬や抗アレルギー薬などの低分子の受容体拮抗薬（一部，高分子のタクロリムスもあるが）などが開発使用されてきた．近年，抗ヒスタミン薬抵抗性の痒みに対して，シグナル伝達系阻害薬［ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬，ホスホジエステラーゼ（PDE4）阻害薬］に加え，抗体製剤であるサイトカイン受容体抗体（IL-4RαやIL-31Rα）62, 63）が痒みの治療に用いられるようになってきた．
これまで，痒みの治療薬の開発段階から，痒みの評価としては，痒みあるいは掻き動作の有無や掻き回数に焦点が当てられてきた．しかしながら，同じあるいは異なる疾患由来の痒みに対する薬物効果は患者ごとに異なり，治療の満足度に差が出てきている．「痒み」という言葉は一つであるが，詳細に患者に聞くと，痒みにさまざまな「質」を伴う表現があることがわかる．日本人のアトピー性皮膚炎と蕁麻疹患者による痒み表現のオンラインアンケート調査では，アトピー性皮膚炎では「ムズムズする（Muzumuzu）」「痛痒い（Painful itch）」「チクチクする（Chikuchiku）」，蕁麻疹では「ムズムズする（Muzumuzu）」「蚊に刺されたような（Itch like mosquito bites）」「痛痒い（Painful itch）」が多い19）．また，外国では，アトピー性皮膚炎患者では「何かが這うような（Crawling）」や「くすぐったい（Tickling）」64），蕁麻疹患者では「ピリピリ（Stinging）」「くすぐったい（Tickling）」「灼熱感（Burning）」65）が多い．さらに，日本人での調査では，皮膚症状が治まったあとに感じる痒みの最も当てはまる表現として，アトピー性皮膚炎では「「ムズムズする（Muzumuzu）」，蕁麻疹では「蚊に刺されたような（Itch like mosquito bites）」であった19）．このように，アトピー性皮膚炎と蕁麻疹患者では，痒みの表現が異なることから，両疾患で痒みの性質（痒みの質）が異なることが示唆されている．つまり，さまざまな掻痒性疾患の痒みには，特徴的な痒みの質を示す表現があると推測される．今後，痒みの質を示す表現（「虫が這うような（Itch like insect crawling）」「チクチクする（Chikuchiku）」「ムズムズする（Muzumuzu）」「ピリピリ（Pripiri）」「焼けるような（Buring itch）」「くすぐったいような（Tickling itch）」「蚊に刺されたような（Itch like mosquito bites）」「痛痒い（Painful itch）」「押さえられるような（Itch like being pressed）」「他人につままれたような（Itch like being pinched）」「表現できない感覚（Hard to described itch）」など）19）を活用し，上記に示したように，VASやNRSなどを使用した痒みの強さやItch Trackerなどを利用した掻き動作回数での評価だけでなく，「痒みの質」の改善を目指した薬物治療および「痒みの質」をターゲットとした薬物の開発，ならびに「痒みの質」を評価できる動物での評価法の開発が期待される．
痒み研究は，痒みそのものの発生機序を軸においた生理学的なものと，疾患に起因した痒み発生機序を軸にしたものに大別される．生体の健常状態と病態状態では，痒みの発生や生体内制御系など異なる面が多いため，創薬を意識した研究では特に注意が必要である．また，病態動物モデルも病態そのものをすべて網羅していることはないため，どのモデルがどの疾患のどの部分に該当するか整理して研究を進めていくべきである．
また，これまで痒み研究の主軸となる疾患では，アトピー性皮膚炎，乾癬，接触性皮膚炎，慢性腎不全（透析），胆汁うっ滞などがあげられるが，臨床において痒みの有無を積極的にきくことはなく，患者からの訴えで気づくことが多い．患者側は痒くても訴えない場合があるので，積極的に医師が痒みの有無をきくことは，新たな掻痒性疾患の発見につながる可能性があるため重要であると考えられる．
今回，痒み研究に関してまとめる機会を与えていただきました鹿児島大学医歯薬総合研究科免疫分野の原 博満教授ならびに坂田大治講師に厚く御礼を申し上げます．
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金城学院大学薬学部 教授．博士（薬学）．
1994年富山医科薬科大学（現 富山大学）薬学部卒．99年同大学大学院薬学研究科博士後期課程修了．米国国立衛生研究所（NIH）（客員研究員．日本学術振興会海外（NIH）特別研究員）．富山医科薬科大学（現 富山大学）薬学部助手，富山大学薬学部講師，同准教授を経て，2020年より現職．
研究テーマと抱負疾患及び薬物投与由来の不快な異常感覚（痒み，痛み，しびれ）の病態解析と新規治療薬の探索開発．
趣味釣り，登山．
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