1 国立研究開発法人・国立成育医療センター研究所・薬剤治療研究部・分子薬理研究室Laboratory of Molecular Pharmacology, Department of Pharmacology, National Research Institute for Child Health and Development ◇ 〒157–8535 東京都世田谷区大蔵2–10–1 ◇ 2–10–1 Okura, Setagaya, Tokyo 157–8535, Japan
2 東京薬科大学Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences ◇ 〒192–0392 東京都八王子市堀之内1432–1 ◇ 1432–1 Horinouchi, Hachioji, Tokyo 192–0392, Japan
Arf6は他のArfファミリー低分子量GTP結合タンパク質が有する細胞内輸送に加え，細胞骨格を直接的に制御する役割を有する．バイオインフォマティクス上で，少なくとも500種類を超えるタンパク質がArf6と相互作用し，さらにArf6と結合可能な低分子物質が数種類存在すると推定されている．各々の細胞でArf6と複数のエフェクターのシグナルセットが存在するため，これが細胞ごとに特徴あるシグナル伝達メカニズムを構成できる理由となっていると考えられる．本稿では，最新の実験データをもとに，哺乳動物の中枢および末梢神経系グリア細胞におけるArf6の機能を中心に紹介する．グリア細胞は神経細胞と比較して発生過程の分子メカニズムは不明な点が多く，現在に至っても未開拓な研究分野の一つである．それらの分子メカニズムを応用することで，グリア細胞が関連する疾患を改善できる可能性についても言及する．
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Arfファミリーの低分子量GTP結合タンパク質（現在のArf1）の発見は，「コレラ毒素による三量体GTP結合タンパク質GsのαサブユニットのモノADP-リボシル化」を促進する細胞内分子として分離および精製されたことに始まる1, 2）．これは，低分子量GTP結合タンパク質スーパーファミリーに属する多くの分子が，H-Rasなどの遺伝子配列をもとにしたホモロジースクリーニング法により，あるいは動物の臓器などを材料としたタンパク質精製法でGTPase活性を指標に単離同定された経緯と異なる．Arf6は，Arf1から始まる6番目のArfファミリー分子として同定された3–6）．Arfファミリー低分子量GTP結合タンパク質は，一次構造からクラスI［Arf1とArf2（マウスやラットではタンパク質として存在するものの，ヒトでは偽遺伝子である）およびArf3］，クラスII（Arf4とArf5），クラスIII（Arf6）の3種類に分類され，他の低分子量GTP結合タンパク質と同様，GTP結合型が活性型，GDP結合型が不活性型である7–10）．これらはほかの低分子量GTP結合タンパク質と同様，受容体などの上流シグナルから細胞内で活性型に変換され，エフェクター分子の活性または細胞内局在を制御する．また，グアニンヌクレオチドの結合型を制御する分子も存在する．他にArlファミリーも類縁分子として存在するが，詳細は本特集の紺谷らの総説を参照されたい．
クラスIのArfファミリー分子は主にゴルジ体から出芽する小胞の細胞内輸送に関わる7–10）．クラスII Arfファミリー分子であるArf4も細胞内小胞輸送に関わると考えられているが，近年ゴルジ体ストレスなどに関与することが示唆されており，今後の展開が待たれる11, 12）．これに対して唯一のクラスIIIに属するArf6は多機能性分子であり，細胞膜近傍の小胞輸送に関わるとともに，Rhoファミリー低分子量GTP結合タンパク質のように細胞膜近傍からの細胞骨格の制御にも関わる7–10）．
本稿では，ユニークな生化学的機能を持つArf6の活性調節機構に焦点を当て，動的に形態分化する哺乳類グリア細胞におけるArf6の特徴的な役割について述べる．神経機能については本特集の阪上らの総説を参照されたい．
神経細胞は，細胞体から伸びる軸索を介して隣接する神経細胞に情報出力を行っている．軸索周囲には髄鞘（ミエリン鞘またはミエリン）と呼ばれる，バームクーヘンのような層状の構造が形成されている13–15）．髄鞘は，中枢神経系においてはオリゴデンドロサイト，末梢神経系においてはシュワン細胞と呼ばれる細胞の細胞膜が分化し，その体積を何十倍にも広げることによって形成された，いわば分化の最終形態である（図1，図2）．髄鞘と髄鞘の間には，ランビエ絞輪と呼ばれる隙間があり，神経細胞内のイオン電流がこの隙間を跳躍することで，神経細胞の電気伝導速度を飛躍的に上昇させる「跳躍伝導」を可能にしている．
中枢神経系には主要な3種類のグリア細胞が存在する．オリゴデンドロサイト（緑色）は，神経細胞から伸びた神経軸索（神経出力を担う，薄い青色）に髄鞘を形成する役割を持つ．形成された髄鞘と髄鞘の間にはイオンチャネルが集積するランビエ絞輪があり，これにより跳躍伝導が可能となる．アストロサイト（黄色）は特に脳のグリア細胞で最も数が多く，神経細胞に栄養を供給するなど多くの役割を持つ．ミクログリア（赤色）は免疫細胞に類似した細胞といわれることがあり，細胞の貪食を行うなど脳内のホメオスタシスを維持する役割がある．
末梢神経組織のグリア細胞は多機能性のシュワン細胞である．シュワン細胞（薄い緑色）は1本の神経軸索（薄い青色）に一つの髄鞘を形成する．他のグリア細胞も知られているが，末梢神経組織ではシュワン細胞が，中枢神経組織のオリゴデンドロサイトとアストロサイトの役割を持つと考えられている．
髄鞘のもう一つの大切な役割が，神経細胞への栄養供給である．オリゴデンドロサイト内の解糖系で生成された乳酸は神経細胞との相互作用により，エネルギー源として神経細胞に供給され，代謝の維持に関わっている16, 17）．したがって，軸索へのエネルギー供給に障害が起こると，軸索と神経細胞の変性がもたらされる．このように，髄鞘形成細胞は，神経細胞にとって欠かせないパートナーである．
本稿では，グリア細胞のなかで髄鞘形成細胞であるオリゴデンドロサイトとシュワン細胞に焦点を当て，髄鞘形成時において働くArf6を中心とするシグナルネットワークについて紹介する．他のグリア細胞におけるArf6の役割に関する報告はほとんど皆無であるものの，それらについても併せて略述する．
1992年，LiuとPohajdakによってヒトcDNAクローンより単離されたB2-1は，ナチュラルキラーT細胞と末梢Tリンパ球に高発現し，酵母の分泌経路に関与するSec7タンパク質と相同性を有する分子であると考えられていた18）．その後，ヒトJurkat細胞cDNAライブラリーを用いた酵母ツーハイブリッド法により，B2-1はβ2インテグリンの細胞内ドメインに結合する分子として同定され，インテグリンの細胞接着機能への関与が予測されたことから，cytohesin-1（サイトへジン1）と命名され19），その後の研究により，これが低分子量GTP結合タンパク質Arfファミリーの活性化因子であることが明らかとなった20）．
Cytohesinは，cytohesin-1，-2，-3，-4の4種類のサブファミリーに分類される約340から400アミノ酸のタンパク質である21–25）．cytohesin-1は脾臓，血球系やリンパ球系に高発現し，cytohesin-2［ARNO（Arf nucleotide-binding site opener）とも呼ばれる］とcytohesin-3［（GRP1（general receptor for phosphoinositides 1）またはARNO3とも呼ばれる］は組織特異性が低くさまざまな部位に発現し，cytohesin-4もブロードな発現を示すが，リンパ球系に比較的多く発現していると考えられている．
すべてのcytohesinは類似したドメイン構造を有している（図3）．N末端側からCoiled-coilドメイン，Sec7ドメイン，Pleckstrin homology（PH）ドメイン，C末端の塩基性アミノ酸に富む領域である．Coiled-coilドメインはタンパク質モチーフの一つで，ロイシンなどの疎水性アミノ酸を含む7アミノ酸残基の繰り返し配列を含んでおり，他のCoiled-coilドメインを有するタンパク質との相互作用に関与している．Arfファミリー活性化に直接関与するグアニンヌクレオチド交換因子（guanine nucleotide exchange factor，以下GEFと略す）活性を触媒するSec7ドメインは，cytohesinの主要な生理学的機能を担う．Sec7ドメインに隣接するPHドメインは，イノシトールリン脂質に結合し，タンパク質の細胞膜への局在に関与する．
ArfGEFファミリーのうち，Arf6に活性を有する分子のドメイン構造（ただし，FBX8はArf6に対する活性を有しない）．
現在まで，Sec7ドメインを有する哺乳類のArfGEFは15種類同定されている26, 27）．cytohesin-1～4サブファミリーのほかに，BIG1, 2（brefeldin A-inhibited guanine nucleotide-exchange protein 1, 2またはArfgef1, 2）サブファミリー，GBF1（Golgi brefeldin A-resistant factor 1），IQSEC1～3［IQ and Sec7 domain-containingまたはBRAG1～3（brefeldin A-resistant Arf-GEF 1～3）］サブファミリー，EFA6A～D［exchange factor for Arf6 A～DまたはPSD（Pleckstrin and Sec7 domain containing）1, 4, 2, 3］サブファミリー，FBX8（F-box only protein）である．BIG1サブファミリーはArf1, 3に，GBF1はArf1, 3, 5に比較的高い特異性を有するが，その他の交換因子cytohesin, IQSEC, EFA6サブファミリーはArf6に特異性が高いと考えられている．なかでも，cytohesin-1とcytohesin-2はArf6への特異性が非常に高いことが指摘されている（図3）．
BIG1サブファミリーとGBF1は，細胞内の膜輸送をつかさどっている．BIG1およびBIG2は，trans-ゴルジネットワーク（TGN）とエンドソームに局在し，主にエンドソームと細胞膜間の輸送に関与する28）．またArf1およびArf3の活性化を介したクラスリンアダプタータンパク質AP1結合クラスリン小胞のゴルジ体から細胞膜への輸送を制御している．一方，GBF1は，小胞体とゴルジ体の中間に位置するオルガネラER-Golgi intermediated compartmentやcis-ゴルジに局在し，Arf1を介したCOPI小胞輸送に関与している29）．本稿のテーマとはそれるが，BIG1は，冒頭で述べた末梢神経系の髄鞘形成細胞であるシュワン細胞の髄鞘化過程にも深く関与している．髄鞘化の際にシュワン細胞は自身の細胞膜を何十倍にも広げることにより，軸索周囲に髄鞘を形成していることから，髄鞘化の過程では多くのタンパク質の輸送と分泌が活発に行われている．それまで，cytohesin-1がArf6を介してシュワン細胞の初期発生過程を，また中後期過程ではcytohesin-1がcytohesin-2に置き換わり，同じくArf6を介してその発生過程を制御していることを明らかとなっていた（詳細は後述する）．一方で，Arf1とArf1GEFが髄鞘化に関与するという報告はなく，長い間ブラックボックスであった．そこで，シュワン細胞特異的BIG1コンディショナルノックアウトマウス（cKO）を作製し，坐骨神経の解析を行った．その結果，BIG1 cKOマウスでは髄鞘層の厚さが薄くなっており，メカニズムとしてBIG1がArf1の活性化を介して，AP1結合クラスリン小胞複合体依存的に髄鞘構成タンパク質の輸送を促進している機構が考えられた30）．Arf1 cKOマウスにおいても同様の現象が観察された．このように，BIG1やcytohesinなどArfGEFの新たな役割が明らかになってきている．
その他のArfGEFの話に戻り，IQSECサブファミリーは，接着分子やシグナル分子の輸送を制御している．たとえば，β1インテグリン受容体は，IQSEC1とArf5を介してインターナリゼーションし，乳がん細胞の転移を制御している31）．また，IQSEC1, 2, 3はともに中枢神経系に高発現しており，IQSEC1および2はArf6の活性化を介してAMPA受容体のリサイクリングに関与している32）．
残りのArfGEFであるEFA6サブファミリーのうち，EFA6B以外もまた脳に高発現しており，EFA6Aは前脳および小脳の顆粒細胞に33），EFA6Cは小脳のプルキンエ細胞に特異的に発現していること34）が確認されている．なかでもEFA6Aは，神経細胞の樹状突起やスパインに局在がみられ，Arf6を介してtelencephalinをエンドソームへ輸送し，それによりスパイン構造の安定化に寄与している35）．EFA6Dに関しては10種類のalternative splicing formsが存在し，脳における解析も進んでいる．EFA6D1bと1cは海馬歯状回の顆粒細胞に，EFA6D1sは海馬錐体細胞のスパインなどに発現が確認されている36）．
最後に，FBX8については研究があまり進んでいないが，Arf6をユビキチン化することにより，Arf6の活性を調節しているという報告があり，Sec7ドメインを有するにもかかわらず，GEF活性を有しない分子である37）．
Arf6のGEFであるcytohesin結合タンパク質は数多く同定されているが（表1），なかでもCoiled-coilドメインを介したものが特に多い．以下，ドメインごとに順次主な結合タンパク質を紹介していく．
| 結合タンパク質 | タンパク質の種類 | 結合による変化 | 結合するcytohesin | 結合するcytohesinのドメイン | 文献 |
|---|---|---|---|---|---|
| C1orf106 | ユビキチンリガーゼのコファクター | cytohesinをユビキチン化し，細胞間接着を安定化 | cytohesin-1, 2，3 | Coiled-coil | 38 |
| CASP | スキャフォールドタンパク質 | エンドソームへのリクルート | cytohesin-1 | Coiled-coil | 39, 40 |
| CCDC120 | スキャフォールドタンパク質 | 神経細胞の突起伸長 | cytohesin-2 | Coiled-coil | 41 |
| CNK1 | スキャフォールドタンパク質 | インスリン刺激による細胞膜へのリクルートとPIP5Kの活性化 | cytohesin-1 | Coiled-coil | 42 |
| CNK2 | スキャフォールドタンパク質 | Rac1GEFなどとシグナル複合体を形成し，スパイン形成を制御 | cytohesin-1, 2，3 | Coiled-coil | 43, 44 |
| CNK3 （IPCEF1） | スキャフォールドタンパク質 | HGFによるArf6の活性化と細胞遊走を制御 | cytohesin-2 | Coiled-coil | 45 |
| FRMD4A | スキャフォールドタンパク質 | Par3を介して上皮細胞の極性を制御，Tauの分泌を制御 | cytohesin-1 | Coiled-coil | 46, 48 |
| FRMD4B （GRSP1） | スキャフォールドタンパク質 | インスリン刺激による細胞膜への移行 | cytohesin-3 | Coiled-coil | 50 |
| Tamalin （GRASP） | スキャフォールドタンパク質 | グルタミン酸受容体のシナプス後膜への局在化など | cytohesin-2, 3 | Coiled-coil | 51-54 |
| Gαq | Gタンパク質 | Arf6の活性化を介したGαq共役型受容体のインターナリゼーション | cytohesin-1, 2 | Coiled-coil | 56, 57 |
| インスリン受容体 | 細胞膜受容体 | インスリン刺激によるArf1の活性化 | cytohesin-2 | Coiled-coil＋PH | 58 |
| cytohesin-2 | グアニンヌクレオチド交換因子 | cytohesinの細胞膜での局在安定化 | cytohesin-2 | Coiled-coil | 59 |
| Munc13-1 | プレシナプス受容体 | cytohesin-1のシナプス前膜への局在化 | cytohesin-1 | Coiled-coil | 61 |
| Pallidin | リソソーム生合成複合体因子 | 海馬神経細胞の樹状突起形成 | cytohesin-2 | Coiled-coil | 62 |
| β2インテグリン | 細胞接着因子 | インテグリンの機能発現 | cytohesin-1, 3 | Sec7 | 63, 64 |
| EGF受容体 | 細胞膜受容体 | EGF受容体の活性修飾 | cytohesin-2 | Sec7 | 65 |
| ARFRP1 | 低分子GTP結合タンパク質 | cytohesinの細胞膜移行阻害によるPLD活性化抑制 | cytohesin-1 | N末端＋Sec7 | 66 |
| Arf6 | 低分子GTP結合タンパク質 | cytohesinの細胞膜への移行 | cytohesin-2, 3 | PH | 67 |
| Arl4s | 低分子GTP結合タンパク質 | cytohesinの細胞膜への移行 | cytohesin-1, 2, 3, 4 | PH＋PB | 68, 69 |
| A2Aアデノシン受容体 | Gαq共役型受容体 | MAPキナーゼの活性化 | cytohesin-2 | PH | 70 |
| EPI64 （TBC1D10A） | Rab27不活性化因子 | Arf6の活性化とEPI64によるRab27aの不活性化によるエンドサイトーシスの制御 | cytohesin-2 | PH | 71 |
| FE65 | アダプタータンパク質 | Arf6活性化による神経細胞の突起伸長を制御 | cytohesin-2 | PH | 73 |
| actinin1 | アクチン骨格制御タンパク質 | 神経突起伸長 | cytohesin-2 | PH＋PB | 74 |
| paxillin | 細胞接着班タンパク質 | 脂肪細胞の遊走促進 | cytohesin-2 | PB | 75 |
クローン病や潰瘍性大腸炎など，大腸や小腸の粘膜に慢性の炎症や潰瘍を引き起こす原因不明の疾患を総称して炎症性腸疾患と呼ぶが，その感受性遺伝子の一つとして，C1orf106が知られている．2018年，アフィニィティークロマトグラフィー法により，C1orf106に結合するタンパク質として，cytohesin-1, 2, 3が同定された38）．C1orf106は，cytohesin-1のCoiled-coilドメインを含むN末端領域と結合し，cytohesin-1をユビキチン化によって分解することによりArf6の活性化を抑制し，細胞間接着の安定化に寄与している．
次に，cytohesin-associated scaffold protein（CASPまたはCYTIPまたはCybr）は，cytohesin-1のCoiled-coilドメインを含むN末端領域と結合する39）．CASPはSorting nexin 27を介してcytohesin-1をエンドソームにリクルートしており，細胞内輸送の制御に深く関わっている40）．
三つのCoiled-coilドメインを有するCoiled-coil domain-containing protein 120（CCDC120）は2005年，酵母ツーハイブリッド法によりcytohesin-2の結合タンパク質として同定されたが，長らく詳細な機能は不明であった．2014年，鳥居らは，CCDC120とcytohesin-2が複合体を形成し，神経細胞の突起伸長に必要であることを示した41）．CCDC120はcytohesin-2のCoiled-coilドメインを介して相互作用し，ともに小胞内に局在して順行輸送によって成長円錐に運ばれ，Arf6を活性化することで突起伸長を制御している．
CNK（connector enhancer of KSR）は，タンパク質相互作用に関わるさまざまなドメインを有すことから，Ras-MAPキナーゼシグナル経路のスキャフォールドタンパク質として機能しており，哺乳動物ではCNK1, 2, 3が知られている．すべてのCNKはcytohesinのCoiled-coilドメインと結合する．CNK1はcytohesin-1と結合し，インスリンの刺激依存的に細胞膜にリクルートされ，Arf6を介してホスファチジルイノシトール4-リン酸5-キナーゼ（PIP5K）の活性化を引き起こす42）．CNK2はX染色体連鎖性精神遅滞の原因遺伝子の一つとして報告されていた．精神遅滞の患者は，しばしば神経細胞の樹状突起スパインの形態異常を伴う認知機能の障害を呈するため，CNK2もその過程に関与すると予想されていた．Limらは，質量分析法を用い，CNK2がcytohesin-1, 2, 3のほか，RacのGTPase活性化タンパク質（GTPase-activating protein：GAP）として機能するVilse（またはARHGAP3），RacとCdc42に対するGEFとして機能するα-PIXとβ-PIX，さらにRacとCdc42のエフェクターであるPAK3とPAK4などとシグナル複合体を形成することを明らかにした．CNK2とこれらの複合体の結合が阻害されることにより，活性型Racと不活性型Rac間のバランスが崩れ，スパイン構造に障害が起こることが考えられた43）．さらにごく最近，チロシンキナーゼ受容体AXLの下流でCNK2がcytohesin-1または-3によるArf6の活性化を介してRac1とRhoAの活性を調節し，がん細胞の遊走過程を制御していることが明らかとなった44）．このように，CNK2はさまざまな細胞機能においてRacシグナルとArfシグナル経路の足場を提供する役割を果たしているようだ．CNK3はIPCEF1（interactor protein for cytohesin exchange factor 1）とも呼ばれ，HGFによる細胞遊走過程においてcytohesin-2とArf6の活性化を介して制御している可能性がある45）．
FRMD4A（FERM domain containing 4A）は，酵母ツーハイブリッド法により，cytohesin-1の結合タンパク質として同定された46）．FRMD4Aはcytohesin-1とPar-3をアドヘレンスジャンクションに局在させ，Arf6の活性化を介して，上皮細胞の極性形成を制御する．FRMD4Aの遺伝子多型は，アルツハイマー病の遺伝的リスク要因の一つとしても報告されている47）．Yanらは，FRMD4Aがcytohesin-1とArf6を介してtauの分泌を制御することを報告しており，アルツハイマー病の神経細胞内において蓄積することが知られているtauの分泌メカニズムの一端を担っている可能性が示された48）．FRMD4Aは，先天性小頭症によって知的障害を呈する患者でフレームシフトを起こす変異が検出されている49）．一方，FRMD4Aと同じファミリーであるFRMD4B［別名GRSP1（Grp1 signaling partner 1）］は，cytohesin-3と結合することが知られており，インスリンの刺激に応じてcytohesin-3との複合体を細胞膜直下に移行させる役割を果たしている50）．
酵母ツーハイブリッド法によって同定されたTamalin［別名GRASP（Grp1-associated scaffold protein）］も自身のCoiled-coilドメインを介してcytohein-3と結合する51）．TamalinのPDZドメインを含むN末端領域は，代謝型グルタミン酸受容体とも結合しており，cytohesin-2の活性化を介して受容体をシナプス後膜に局在化させる役割を担っている52）．また，TamalinのPDZドメインは神経栄養因子受容体TrkC受容体とも結合し，cytohesin-2とArf6を介してRac1シグナルの活性化を誘導している53）．Tamalinはプロリンに富む領域を有しており，これを介してDock180のSH3ドメインに結合し，Rac1を活性化しているようだ54）．このように，Tamalinはシグナルソームのプラットフォームとなっている．さらにごく最近，グリア細胞におけるTamalinの新しい機能についても報告がなされている．Tamalinをノックアウトしたゼブラフィッシュおよびマウスでは神経細胞とオリゴデンドロサイトの変性およびミエリン膜の形成不全が観察された55）．Tamalinノックアウトゼブラフィッシュの脊髄から単離した神経細胞では，代謝型グルタミン酸受容体5がアップレギュレーションされていたため，この受容体の制御異常が神経変性などを引き起こした原因の一つと考えられる．
その他のCoiled-coilドメイン結合タンパク質のうちGαqは，cytohesin-2と直接結合することが報告されている56）．同じグループが，cytohein-1との結合も報告しており57），いずれもArf6の活性化を介してGαq共役型受容体のインターナリゼーションを制御している
インスリン受容体もまた，Cytohesin-2のCoiled-coilドメインとPHドメインに結合し，インスリン刺激依存的にArf1の活性化を制御している58）．
Cytohesin-2どうしがCoiled-coilドメインを介してホモ二量体を形成することで，細胞膜直下での局在を安定化させているという報告もある59）．実際，cytohesin二量体の構造解析もなされている60）．PHドメインを介して細胞膜に結合するcytohesin二量体は，Sec7とPHドメイン間のリンカー部位とC末端の塩基性アミノ酸に富む領域が，Sec7ドメインの活性化部位を覆うことにより自己活性抑制型を維持している．抑制が解除されると，塩基性アミノ酸領域が細胞膜に結合し，ArfのGTP型と結合する．これにより，Sec7とPHドメイン間のリンカー部位がSec7より外れ，Sec7ドメインの活性化部位が完全に剥き出しとなり，活性化される．二量体を形成しているcytohesinは，片方のPHドメインのみが細胞膜に結合しているが，PHドメインが交互に切り替わることにより，膜への結合効率を上昇させているのではないか，と推測されている．
Munc13-1と呼ばれるシナプス前膜のアクティブゾーンを構成するタンパク質は，cytohesin-1のCoiled-coilドメインに結合する61）．Munc13-1はシナプス前膜に局在するSNARE複合体とも相互作用するため，cytohesin-1をシナプス前膜のアクティブゾーンに局在化させている．
最後に，酵母ツーハイブリッド法により，cytohesin-2の結合タンパク質として同定された分子がpallidinである62）．pallidinとcytohesin-2は海馬神経細胞において，エンドソーム輸送と樹状突起の形成に関与している．
以上のように，Coiled-coilドメインを介したcytohesinサブファミリー結合タンパク質のうちスキャフォールドタンパク質は，cytohesinの細胞内局在を制御するケースが多い．
Cytohesin-1同定の経緯から，cytohesin-2, 3, 4も細胞接着分子の細胞質側に結合しているシグナル複合体に含まれる分子であることが推定されていた．cytohesin-1に関しては，それがLFA-1（αLβ2インテグリン）であり，cytohesin-1がLFA-1と結合することで，インテグリンとしての機能発現に関与していることが明らかにされている63）．cytohesin-3もSec7ドメインを介してインテグリンと結合することが知られている64）．
EGF（epidermal growth factor）受容体もまた，cytohesin-2のSec7ドメインを介して結合している．cyotohesin-2のSec7ドメインには，EGF受容体のjuxtamembraneドメインに結合する領域があり，これがカルモジュリンのEGF受容体結合部位と類似していることから，cytohein-2とカルモジュリンにはEGF受容体の活性を修飾する共通のメカニズムが存在するのではないか，と推測されている65）．
ARFRP1（ADP-ribosylation factor-related protein 1）は，Arfファミリー低分子量GTP結合タンパク質と比較的相同性の高いGTPaseである．酵母ツーハイブリッド法により，ARFRP1の結合タンパク質として，cytohesin-1のN末端領域とSec7ドメインが同定された66）．ARFRP1はcytohesin-1の細胞膜移行を阻害することにより，Arfを介したPLDの活性化を抑制している．
低分子量GTP結合タンパク質のなかには，GEFの触媒活性ドメインであるSec7ドメインを介さずにcytohesinと結合するものがある．GTP結合型のArf6は，cytohesin-2および-3のPHドメインと結合し，それらを細胞膜へリクルートしている67）．Arlファミリー低分子量GTP結合タンパク質のArl4a, Arl4c, Arl4dもまた，cytohesin-2のPHドメインと結合することで，細胞膜への移行に関与している68）．Arl4dによるcytohesin-2の膜移行により，Arf6が活性化され，アクチン骨格の再編成と細胞遊走が促進される69）．cytohesin-2のみならず，cytohein-1，-3，-4のPHドメインもArlによってリクルートされるようだ．
Gq共役型受容体であるアデノシンA2A受容体もcytohesin-2のPHドメインと直接的に結合する．cytohesin-2との結合は，A2A受容体アゴニストによるcAMPの産生には影響を及ぼさないが，A2A受容体によるMAPキナーゼの活性化に関与しているようだ70）．
Rabファミリー低分子量GTP結合タンパク質Rab27aのGAPであるEPI64（またはTBC1D10A）もcytohein-2の結合タンパク質として同定された71）．PI3キナーゼによって産生されたPIP3はcytohesin-2を細胞膜にリクルートし，同時にEPI64もcytohesin-2と結合することで細胞膜に移行する．膜直下でcytohesin-2はArf6の活性化を，EPI64はRab27aの不活性化を介してグルコース依存的なエンドサイトーシスを制御している．
FE65は，脳に豊富に発現するアダプタータンパク質で，当初APP（amyloid precursor protein）に結合するタンパク質として同定された．FE65はまた，低分子量GTP結合タンパク質やそのエフェクターと結合することもよく知られている．たとえば，Rhoファミリー低分子量GTP結合タンパク質のRac1のGEFであるDock180はELMO1と複合体を形成しているが，FE65はELMO1と直接結合し，Rac1の活性化と神経細胞の突起伸長を制御している72）．その後，同じグループによって，FE65はcytohesin-2のPHドメインとも結合し，Arf6の活性化を介して神経突起伸長を制御することが報告されている73）．
最後に，cyotohesin-2のPHドメインに結合するタンパク質として，actinin1が知られている．actinin1はspectrinファミリーに属し，アクチンフィラメントとさまざまな細胞骨格分子やシグナル分子間を架橋する役割を担う．抗うつ薬バルプロ酸は神経突起伸長促進作用を有する．我々は，バルプロ酸による神経突起伸長がArl4Dの活性化を引き起こし，cytohesin-2とArf6を介して神経突起伸長を制御することを報告していた．Arl4dがcytohesin-2を活性化することは知られていたものの，Arl4dのアップレギュレーションはバルプロ酸刺激下のみで観察され，生理的突起伸長下ではその現象が確認されていなかった．生理的条件下でcyotohesin-2がどのように突起伸長を制御しているかを検討する過程で，cytohesin-2の結合タンパク質として明らかとなったのが，actinin1であった74）．
脂肪組織の発達過程においては，脂肪前駆細胞の遊走と脂肪細胞の分化が行われる．脂肪前駆細胞株3T3-L1細胞の遊走がcytohesinインヒビターSecinH3で阻害された75）．3T3-L1細胞はcytohesin-2と-3の両者を発現しているが，遊走に関与するのはcytohesin-2のみであった．さらに，cytohesin-2は，塩基性アミノ酸に富む領域を介して，細胞接着斑タンパク質であるpaxillinと結合し，遊走中の細胞のleading edgeで共局在することでその過程を制御していた．
以上のように，今回はcytohesin側の結合ドメインが同定されているものに限定して，結合タンパク質を列挙した．cytohesinには多くの結合タンパク質が存在するが，その理由の一つがCCDC120のようにcytohesinを適切なタイミングで必要とする部位に局在化させることであり，二つ目はTamalinのようにシグナルソームを形成することで下流のエフェクターと特異的なシグナル伝達を効率よく行うこと，そして三つ目はcytohesinどうしの結合のように構造変化をもたらすことで，厳密な活性制御を可能にすることである．
Arfファミリー低分子量GTP結合タンパク質のGTPase不活性化因子であるGTPase加水分解促進分子ArfGAPとグリア細胞との機能関連性は，現在まで一部のGAPのみで指摘されており，これについては「4. Arf6によって制御されるオリゴデンドロサイトの髄鞘化の過程」で述べる．
ArfGAPタンパク質は，31種類の遺伝子によってコードされており，アミノ酸配列の相同性やドメイン構造に基づいて10種類ほどのサブタイプに分類される76）．そのドメインの多様性から，ArfGAPはGAP活性を持つのみならず，たとえばGIT1のようにスキャフォールドタンパク質として機能するもの77），あるいはASAP1のようにミオシンと結合することでアクチン骨格系のリモデリングを介して細胞接着や遊走の制御に関わるもの78）など多岐にわたっている．
Arf6に対するArfGAPとして報告されているのは，ArfGAP1-3, ADAP1, 2, SMAP1, GIT1, 2, ASAP1-3, ACAP1-3, ARAP1-3, AGAP3である76）．このうち神経細胞との機能関連性が報告されているものがACAP1とAGAP3である．末梢神経系の後根神経節ニューロンが軸索を伸長する際，α9β1インテグリンを含む小胞輸送が行われることが知られている．輸送される方向性はArf6の活性化状態によって決定される．すなわち，活性化因子のARNOまたはEFA6によってArf6が活性化されると逆行輸送が行われ，逆に不活性化因子ACAP1によってArf6が不活性化されると，インテグリンを細胞表層まで順行輸送・リサイクリングし，最終的に軸索伸長が誘導される79）．一方，LTPと深く関与するNMDA受容体をベイトとして行った酵母ツーハイブリッド法によってAGAP3が同定された．AGAP3は神経細胞内でNMDA受容体と結合し，Ras/MAPKとArf6経路を介してLTPを誘導する80）．
その他のArfGAPに関してはRandazzoなどの優れた総説76, 81, 82）を参考にされたい．
Arfファミリー低分子量GTP結合タンパク質結合分子は複数あるが，特にArf6に結合する分子が多数知られている［公的バイオ情報サイトBioGRID4.4（https://thebiogrid.org/）では500種類以上の直接または間接的な結合タンパク質が登録されている］．このなかで活性型Arf6であるGTP結合型に結合する分子がどのくらいあるか，不活性型Arf6であるGDP結合型に結合し不活性型を維持する分子があるかどうかは不明である．現在までグリア細胞との機能関連性は一部のエフェクター分子だけが指摘されているが，これは後述する．
中枢神経系のグリア細胞であるオリゴデンドロサイトが髄鞘化する過程には，多くの低分子量GTP結合タンパク質が関与している．アクチン骨格を制御するRhoファミリー低分子量GTP結合タンパク質のRhoA, Rac1, Cdc42をはじめとし，Rabファミリー低分子量GTP結合タンパク質もまた，オリゴデンドロサイトの遊走や分化，受容体の輸送など髄鞘化のさまざまな過程で各々の役割を果たしている．我々は，Rabファミリー低分子量GTP結合タンパク質のRab35の発現量がオリゴデンドロサイトの分化前後で上昇する一方で，GTP結合の活性型Rab35が低下することを見いだした83）．オリゴデンドロサイトでRab35をノックダウンしたところ，分化が促進される結果を得た．そこで，脳ライセートを用いてRab35のアフィニティカラムクロマトグラフィーを行った結果，Rab35結合タンパク質としてACAP2（ArfGAP with coiled-coil, ankyrin repeat and PH domains 2）を同定するに至った．ACAP2は，Arfファミリー低分子量GTP結合タンパク質Arf6のGAPであり，Arf6を負に制御している．ACAP2のGAP活性は分化が進行するにつれ低下し，Rab35と同様，ノックダウンによりオリゴデンドロサイトの分化を促進していた．その結果に矛盾せず，逆にArf6の活性自体は分化の進行に伴い上昇し，Arf6のノックダウンは分化を抑制した．すなわち，Rab35とACAP2の活性はオリゴデンドロサイトの髄鞘化の進行とともに減弱し，ACAP2のGAP活性が低下することで相対的にArf6の不活性化メカニズムが解除され，分化が進行する．Arf6の活性化はArf6GEFのcytohesin-2が担っており，実際，ACAP2の活性低下とは逆にcytohesin-2活性は分化に伴いアップレギュレーションされる（図4）．このように，オリゴデンドロサイトでは，受容体シグナルなどによって「cytohesin-2→Arf6」経路が積極的に活性化され髄鞘化が促進されるのではなく，この経路の抑制シグナル，すなわち「Rab35→ACAP2」が解除され，その結果Arf6が活性化され髄鞘化が促進する．Rab35とACAP2の活性を減弱させる引き金は不明であるため，今後の研究が待たれる．
髄鞘発生初期では活性型（GTP結合型）のRab35がArf6に特異的にGAP活性を持つACAP2を活性化することでArf6を不活性型（GDP型）に維持している．その後，Rab35の不活性化に伴い，Arf6が活性化され髄鞘化が促進される．しかし，cytohesin-2がどのように活性化されるのか不明な点が多い．
神経細胞に発現するArf6もまた間接的に髄鞘化を制御することが知られている84）．Arf6のコンベンショナルノックアウトマウスは胎生致死であったため，秋山らは，組織・細胞特異的コンディショナルノックアウト（cKO）マウスを作製した．Arf6は神経細胞の軸索伸長や樹状突起の形成に関与する報告が数多くなされていたため，はじめに神経幹細胞特異的なNestin-Cre-Arf6cKOマウスを作製し解析を行ったところ，海馬采と脳梁の萎縮が観察され，それが不完全な髄鞘化を起因とすることが判明した．さらなる詳細を検討したところ，Nestin-Cre-Arf6cKOマウスではオリゴデンドロサイト前駆細胞の脳室から海馬采または脳梁への遊走が障害を受けていることが明らかとなった．神経幹細胞特異的Arf6cKOマウスでは，神経細胞とオリゴデンドロサイトの両者でArf6がノックダウンされている可能性があるため，次に神経細胞特異的（Tau-Cre）またはオリゴデンドロサイト特異的（CNPase-Cre）なArf6cKOマウスを作製し，髄鞘化への影響を観察した．その結果，Nestin-Cre-Arf6cKOマウスと同じ表現型を呈したのは，Tau-Cre-Arf6cKOマウスであった．Tau-Cre-Arf6cKOマウスでは，海馬の神経細胞から分泌されるオリゴデンドロサイトの遊走促進因子FGF-2が減少していたため，海馬采と脳梁へ遊走するオリゴデンドロサイトの数が減少し，結果的に髄鞘化にも影響を及ぼしたと考えられる．
このように，Arf6はオリゴデンドロサイト自身の細胞内で直接的に，あるいは神経細胞内での活性化を介して間接的に髄鞘化を促進する役割を持っている．
中枢神経系のグリア細胞として，オリゴデンドロサイトのほかにアストロサイトとミクログリアがある．これらの細胞において，Arf6の機能を報告している論文は数少ないが，それらを以下に紹介する．
アストロサイトは神経細胞の生存と働きを支え，血液脳関門を形成するなど脳内で多様な役割を担っている．アルツハイマー病の発症機構として，脳内アミロイドβ（Aβ）の凝集と蓄積がよく知られている．主にアストロサイトから分泌されるApoE（apolipoprotein E）は，HDL（high-density lipoprotein）を産生することにより，コレステロール代謝に寄与するが，ApoE4をコードする対立遺伝子ε4を持つことはアルツハイマー病発症の危険因子であることが明らかとなっている．一方で，ApoEとHDLの複合体はAβと結合し，細胞内に取り込まれることでAβを分解することが知られている．ところで，HDL産生に必要なABCA1（ATP binding cassette A1）の細胞内でのリサイクリングはArf6によって制御されている．Rawatらは，「HDLと複合体を形成していないApoE4は，Arf6の発現上昇によりABCA1の凝集を増加させ，ABCA1自体のリサイクリングを減少させる．そのため，ABCA1によるHDL産生能が減少，HDLフリーのApoE4が増加して，結果的にAβ分解能が低下する．すなわち，ABCA1の活性を維持することで，凝集するApoE4が減少し，アルツハイマー病の治療戦略となりうるのではないか」と論じている85）．
ミクログリアは，脳内において免疫を担当する細胞としてサイトカインの放出や死細胞や病原体の貪食を行うのみならず，正常な脳の発達過程においても貪食能を発揮し，活動の弱いシナプスの剪定に関わるなどさまざまな役割を担っている．Arf6のGEFであるIQSEC3は，海馬の歯状回においてGABA作動性ニューロンのシナプス維持において重要な役割を担う分子の一つである．マウスの海馬においてIQSEC3の発現を抑制すると，自然発作が誘発されることが報告86）されていた．Parkらは，この過程にミクログリアの活性化が必要であることを示した87）．すなわち，歯状回特異的にIQSEC3をノックダウンしたマウスでは，ミクログリアの活性化と神経細胞死が起こる．さらに，ミノサイクリンによってミクログリアの活性化を抑制することで，神経細胞死を伴うてんかん発作の発症率を減少させることができた．IQSEC3の発現抑制によるミクログリアの活性化をコントロールすることは，てんかん発作の軽減において鍵となるようだ．
感覚神経に代表される末梢神経線維のグリア細胞は，多機能性のシュワン細胞が主たるものであると言っても過言ではない．前駆細胞から分化したシュワン細胞は細胞膜を広げ，神経軸索を髄鞘化する．しかし，中枢神経のオリゴデンドロサイト前駆細胞（双極性細胞）がオリゴデンドロサイト（別名「希突起膠細胞」の名のとおり複数の突起を持つ細胞）へ形態変化する分化過程とは大きく異なり，シュワン細胞はその分化過程において，明確な形態変化を伴わないと考えられている．そのため，シュワン細胞の分化過程を追跡する方法としては，オリゴデンドロサイトの分化段階をモデルとした髄鞘化マーカーの変動を生化学的手法で調べる方法が一般的である88–91）．末梢神経系の髄鞘過程は，胎生後期から生後数日までが分化期にあたる88–93）．
げっ歯類の髄鞘は生後45日から60日程度で完成する．これはヒトでは出生前後を含め，約1年間に相当する93）．シュワン細胞の髄鞘は神経軸索の周りを100回程度覆うダイナミックな形態変化を伴うため，その過程に細胞形態を制御するさまざまな低分子量GTP結合タンパク質が関わることが知られている94, 95）．Arf6はその特性からも，これらの低分子量GTP結合タンパク質の最上流因子であると考えられており96），末梢神経組織の髄鞘化の中心的役割を担っていると推定される94, 95）．
筆者らおよびほかの研究グループ97–99）が，マウスの坐骨神経でArf6の発現変化を調べたところ，髄鞘化前後でほとんど変動がみられなかった．一方，GTP結合型のArf6は発生期全体にわたって高レベルで維持される必要があることもわかった99）．そこで，後根神経節神経前駆細胞からシュワン細胞と感覚神経細胞をそれぞれ95％以上まで精製単離し，シュワン細胞と感覚神経細胞の試験管内共培養システムによりArf6の上流に存在する活性化因子を探索したところ，数あるArf6の交換因子のなかでcytohesinファミリーがその中心をなすことを突き止めた98, 99）．詳細に解析したところ，胎生期から分化期に相当する時期ではcytohesinファミリーのなかでcytohesin-1のみが発現し，その後はcytohesin-2がcytohesin-1に置き換わるように発現上昇した一方，cytohesin-1の発現は急速に低下していた．すなわち，髄鞘化の過程で実際にシュワン細胞が軸索周囲を巻く時期はcytohesinファミリーのうちのcytohesin-2が主体的に機能することが明らかとなった99）．
シュワン細胞のシグナル伝達メカニズムにおいてチロシンキナーゼ型受容体分子であるヘテロ結合型ErbB2とErbB3は最もよく研究されており，シュワン細胞の胎生期の運命決定から生後の髄鞘化まですべてに積極的に関与している．ErbB2は神経細胞から提示されるニューレグリン-1（NRG1）などのリガンドには結合できないが強いキナーゼ活性を有し，ErbB3はNRG1と結合するがキナーゼ活性がないか非常に低いと考えられている90, 91）．ErbB2/3は現在まで知られているシュワン細胞運命決定をつかさどるほぼすべての転写因子の上流にあると推定されている90, 91）．Cytohesin-1はErbB2/3や，他のさまざまなチロシンキナーゼ型受容体によって活性化される非受容体型チロシンキナーゼFynによって，そのC末端がリン酸化され活性化されることがわかっている98）．さらに，活性化されたArf6はシュワン細胞特異的エフェクターであるBcl2ファミリー分子の一つであるBcl2l12と結合し，線維状アクチンの形成を促進する100）．おそらくBcl2l12によるアクチン骨格の再編成がトリガーとなり髄鞘化が進むと考えられる．
発生が進行するとともに，Arf6の活性を維持するcytohesin-1がcytohesin-2に変わり，髄鞘化過程をさらに促進する．cytohesin-2もcytohesin-1の活性化メカニズムと類似しており，FynがそのC末端をリン酸化することで活性化されるが，その詳細なメカニズムは非常にユニークである（図5）．坐骨神経においてcytohesin-2の発現誘導に伴って脱リン酸化酵素であるprotein tyrosine phosphatase 4A1（PTP4A1）とSrc homology 2 family member B1（SH2B1）の発現上昇がみられる．シュワン細胞にはリン酸化チロシンに特異的に働くPTP4A1, protein tyrosine phosphatase non-receptor type 1（PTPN1），PTPN13, PTPN2の4種類の脱リン酵素の転写産物が存在するが，これらのなかでPTP4A1のみがリン酸化され活性化されたcytohesin-2を脱リン酸化できる99）．一方，リン酸化されたcytohesin-2と特異的に結合する分子をゲノムワイドに調べたところ，SH2B1が同定された．興味深いことに，SH2B1はリン酸化されたcytohesin-2に特異的に結合し，PTP4A1による脱リン酸化と拮抗することでcytohesin-2の活性を維持することが判明した（図6）99）．PTP4A1とSH2B1の発現は生後初期にはほとんど確認されないため，このメカニズムはcytohesin-2に特異的なものであると考えられた．また，オリゴデンドロサイトと同様に，Arf6の負の制御因子としてACAP2が関与する可能性が考えられる．
AlphaFold2を用いてマウスのcytohesin-2の構造予測を行った．Fynでリン酸化される381番目のチロシン残基（黄色）は最C末端側のαヘリックスに存在している．その部分は，触媒活性を持つSec7ドメイン（主に青色）を覆うように位置している．リン酸化がC末端側に何らかの構造変化を引き起こし，Sec7ドメインにArf6が接近する可能性を示唆している．また，ここではPHドメイン（ピンク色）は右側に位置している．
髄鞘化に関与するArf6の活性化ではcytohesin-2が中心的な役割を担う．Fynキナーゼがcytohesin-2をリン酸化し活性化することでArf6が活性化され，髄鞘化が促進される．このリン酸化は，脱リン酸化酵素であるPTP4A1による脱リン酸化現象とSH2B1が結合することでリン酸基が保護される状態の平衡上に成立している．
ここまでは末梢神経組織のなかで厚い髄鞘を持つAβ線維（神経伝導速度が早い）を構成するシュワン細胞を中心に述べた．一方，無髄線維であるC線維（神経伝導速度が遅い）を構成し，神経軸索に沿うかたちで存在する亜型シュワン細胞が存在する．この細胞にもハウスキーピング遺伝子産物に相当するArf6が発現していると推定されるが，現在までに報告はない．無髄線維構成シュワン細胞が一層だけ髄鞘化する能力を持つ細胞であると仮定すると，この細胞膜の形態変化にも多機能性のArf6が関与する可能性は高い．一方，シナプス周囲の過剰な神経伝達物質を吸収し，神経細胞に栄養分子をトランスサイトーシスするアストロサイトに相当する役割を持つサテライトグリア細胞（satellite glial cell）も末梢神経組織に存在する101, 102）．Arf6はエンドサイトーシスやエキソサイトーシスにも必須な分子であるため，Arf6がサテライトグリア細胞における機能制御にも関与している可能性がある．
末梢神経組織のグリア細胞を分類できる機知の生化学的マーカーはわずかであり，そのことが末梢神経系グリア細胞の研究を遅延させている原因の一つであると考えられる．Arf6を切り口にして，それらの形態形成のメカニズム解明が進むことが期待される．
Arf6と神経疾患に関する報告の多くは神経細胞に起因する疾患を対象としている．グリア細胞性の神経疾患に関して，Arf6が直接的な原因になっているかどうかは知られていない．しかし，Arf6は細胞の形態変化や細胞内輸送を制御するため，今後，中枢神経系と末梢神経系の疾患とArf6との関連性がクローズアップされるはずである．近年，次世代型遺伝子解析や臨床情報と結びついた細胞および組織学的解析によるビックデータが蓄積しつつあり，公的ウェブサイトでArf6を中心とした制御分子および仮想的なエフェクター分子のネットワークと病態との関連性を推定できるようになってきた．たとえば，ヒトゲノムの多様性と関連する疾患についての情報を統合するデータベースであるClinVarウェブサイト一つをとっても，Arf6といくつかのグリア性疾患との関連が推測できる．
中枢神経系の髄鞘形成細胞に起因する疾患はその原因から2種類に大別される．一つは多発性硬化症と呼ばれる炎症性疾患で，視力障害や感覚および運動障害などのさまざまな神経症状の再発と寛解を繰り返すことが特徴である．活性化された免疫細胞が髄鞘を攻撃することで脱髄現象が惹起される．免疫抑制剤などの投与で症状が緩和され，多数の特異的治療薬または治療薬候補が開発されている．もう一つは，遺伝的原因によるペリチェウス・メルツバッヘル病（Pelizaeus-Merzbacher disease：PMD）である．PMDは大脳白質形成不全症という名称で統一され，約30種類に及ぶ責任遺伝子が同定されており，点変異が原因となって遺伝子がコードするタンパク質が機能欠損または機能獲得し，病態が出現すると考えられている．しかし，稀少疾患であり，白質欠損などの重篤な症状を示すことや責任遺伝子が複数あることなどが要因となり，治療薬の開発が遅れている．そのため，対症および緩和療法が中心となっている（図7）．他のグリア細胞性神経疾患として，アストロサイトにおけるglial fibrillary acidic protein（GFAP）を責任遺伝子とするアレキサンダー病やミクログリアにおけるコロニー刺激因子1受容体を責任遺伝子とする成人発症白質脳症が知られる．これらの疾患に関しては多くの研究がなされており，他の優れた文献を参照されたい103–105）．
大脳白質変性症などを原因とした脱髄を模式的に示した図．髄鞘が神経軸索から剥がれ落ちる瞬間（グレー色）を示している．
一方，末梢神経系の髄鞘形成細胞に起因する疾患もその原因から2種類に大別される106, 107）．一つは，炎症性の脱髄疾患であるギラン・バレー症候群（Guillain-Barre syndrome）で，末梢神経障害によって，感覚が鈍くなり，力が入らない，しびれるなどの症状を呈する．免疫細胞またはそれによって活性化された細胞が原因となり，重度の場合は髄鞘を破壊することがあり，四肢などの神経線維周囲で脱髄が起こる．ギラン・バレー症候群は早期発見が重要で，血漿浄化療法や経静脈的免疫グロブリン療法などが有効である．もう一つは，先天的原因のシャルコー・マリー・ツース病（Charcot-Marie-Tooth disease：CMT病）がある．これは，遺伝子変異を原因とした遺伝子産物の機能欠損または機能獲得が生じ，シュワン細胞や神経細胞，またはその両方に病態が発現する（図8）．末梢神経障害による四肢遠位部の筋力低下や感覚低下などが主な症状である．これらの症状は脱髄や神経障害が直接的な原因である．現在のところ，CMT病の治療薬や治療薬候補は存在するものの，それらがCMT病に効果的な治療手段か否かを慎重に判断していく必要がある．
CMT病などを原因とした脱髄を模式的に示した図．髄鞘が神経軸索から剥がれ落ちる瞬間（グレー色）を示している．
Arf6経路がこれらの疾患発症時に活性化されるかどうか，原因の一つであるかどうかは不明である．しかし，Arf6の生化学的機能の多様性やダイナミックな形態変化である髄鞘発生時における役割を考えると，疾患時にArf6経路の不活性化または一部の経路の過剰な活性化が起きている可能性は想像にかたくない．Arf6経路がそれぞれの病態に特異的な治療標的分子になりうるか否かに引き続き注目したい．
以上のように，Arf6はグリア細胞において大変重要な機能を持っている．これまでArf6の機能発現に関する研究は神経発生が中心であった．Arf6のグリア細胞における機能の解明が進めば，神経発生で重要な現象の一つである神経細胞とグリア細胞の相互作用におけるArf6の役割がわかるかもしれない．また，Arf6の主要な機能の一つとして分泌経路を制御する役割がある．分泌小胞のなかには神経栄養因子のような可溶性分子のみならず，髄鞘を形成する膜タンパク質や増殖因子受容体など多くの細胞表面タンパク質が含まれている．細胞内輸送経路には複数の機構もあることが知られているものの，Arf6が重要な経路であることには変わりがない．今回はグリア細胞の発生期に焦点を当てたが，神経組織の維持過程においても恒常性維持のため，ぞれぞれの細胞膜上に絶えずタンパク質が輸送される必要がある．今後，神経組織の維持あるいは老化過程におけるArf6の役割を研究することで，生命現象におけるArf6の普遍性を明らかにできるだろう．それにより，Arf6の活性調節による老化の抑制や病態の改善を目的とした研究を推進できると期待される．
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国立研究開発法人国立成育医療センター研究所薬剤治療研究部分子薬理研究室上級研究員．博士（理学）．
1998年東京薬科大学大学院薬学研究科修士課程修了．その後研究員を経て，2005年奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科修了．日本学術振興会PDなどを経て，13年より現職．
研究テーマと抱負髄鞘の発生を司るメカニズムの解明．
趣味犬の散歩．
東京薬科大学生命科学部分子神経科学研究室 教授．博士（理学）．
1997年東京工業大学大学院生命理工学研究科卒業．同年同ポスドク．2000年国立小児病院ポスドク．01年奈良先端科学技術大学院大学助手．03年スタンフォード大学Visiting Assistant Professor. 05年国立成育医療センター研究所分子薬理研究室室長．08年東京工業大学大学院連携准教授を併任．12年東京医科歯科大学大学院連携教授を併任．16年より現職．
研究テーマと抱負末梢神経と中枢神経の髄鞘発生の分子メカニズムの研究および先天性の髄鞘形成不全疾患の創薬標的分子の探索研究．髄鞘研究や稀少疾患に関する研究を，一般性の高い神経科学研究に応用できるような一本の道筋をつくることに貢献したい．
ウェブサイトhttps://toyaku-ls-neuroscience.com/
趣味プラモデルの作製，散歩．
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